Mutazioni genetiche: perché alcune persone non sviluppano la malattia

Quando una mutazione genetica non significa necessariamente ammalarsi

Per anni la genetica ha lasciato spazio a un’idea apparentemente semplice: se una persona eredita una mutazione genetica associata a una malattia, prima o poi quella malattia è destinata a manifestarsi. Oggi, però, un numero crescente di studi sta mettendo in discussione proprio questa certezza, mostrando quanto possa essere complesso il rapporto tra DNA e malattia. Alcune varianti considerate potenzialmente devastanti sembrano infatti non provocare alcun sintomo, oppure produrre manifestazioni molto più lievi di quelle attese.

La storia di Stephanie DeRosa-Marrazzo e della sua famiglia rappresenta uno degli esempi più sorprendenti di questa nuova prospettiva. Quando nacque la figlia Pandorraa, Stephanie riconobbe immediatamente i segnali della rara malattia oculare ereditata dal padre della bambina. Gli occhi della neonata non presentavano la normale iride blu o marrone, ma apparivano dominati dalle pupille nere: era il segno caratteristico dell’aniridia, una condizione associata a cataratta, glaucoma e diverse forme di perdita della vista.

Sei anni più tardi nacque il secondo figlio, Aayden. La famiglia attese con apprensione il momento in cui avrebbe potuto capire se anche lui avesse ereditato la stessa condizione. Ma il bambino sembrava stare bene. Il medico oculista non rilevò problemi significativi alla vista e l’unica particolarità osservata fu una piccola macchia rossa accanto a un’iride di un blu intenso. Solo anni dopo Stephanie scoprì che Aayden, ormai undicenne, era molto probabilmente portatore della stessa mutazione del gene PAX6 sul cromosoma 11 associata alla malattia che aveva compromesso la vista della sorella e del padre.

Perché una mutazione considerata pericolosa può non provocare la malattia?

È proprio questa domanda a spingere oggi molti genetisti a rivedere uno dei paradigmi più radicati della medicina genomica. Eric Pierce ed Elizabeth Rossin, ricercatori del Mass General Brigham, hanno studiato le varianti genetiche associate alle malattie ereditarie della retina partendo da una prospettiva diversa rispetto a quella tradizionale. Non hanno cercato soltanto le mutazioni presenti nei pazienti malati, ma hanno osservato quante persone apparentemente sane portassero quelle stesse varianti.

Il risultato ha sorpreso gli stessi ricercatori. Secondo la loro analisi, solo il 9% delle persone portatrici di varianti genetiche potenzialmente associate a malattie ereditarie della retina presentava effettivamente una qualche forma di patologia oculare. In altre parole, circa nove persone su dieci possedevano quelle modifiche nel DNA senza mostrare, almeno apparentemente, la malattia che ci si sarebbe aspettati.

La spiegazione passa attraverso un concetto fondamentale della genetica: la penetranza. Alcune varianti sono realmente deterministiche, nel senso che chi le eredita svilupperà quasi certamente la malattia associata. Altre, invece, hanno una penetranza molto più bassa: la loro presenza aumenta il rischio, ma non equivale necessariamente a una diagnosi. È una distinzione tutt’altro che teorica, perché modifica profondamente il modo in cui medici e pazienti dovrebbero interpretare il risultato di un test genetico.

Come abbiamo fatto a sovrastimare per decenni il rischio genetico?

Una parte della risposta si trova nella storia stessa della ricerca genetica. Negli anni Settanta e Ottanta, gli scienziati che cercavano i geni responsabili delle malattie ereditarie partivano soprattutto dalle famiglie nelle quali la patologia era già evidente. Studiavano grandi nuclei familiari colpiti da condizioni gravi e cercavano le sequenze genetiche che passavano da una generazione all’altra insieme alla malattia.

La strategia funzionò e portò all’identificazione delle cause genetiche di patologie come fibrosi cistica, malattia di Huntington e retinite pigmentosa. Ma conteneva un limite strutturale: i ricercatori stavano osservando soprattutto le famiglie in cui la malattia era già presente. Come sottolineano gli studiosi citati nella fonte, fino alla fine degli anni Duemila gran parte delle conoscenze sulle varianti associate alle malattie gravi derivava proprio dal sequenziamento di persone già colpite. Il risultato era inevitabilmente distorto verso i casi più severi.

La situazione iniziò a cambiare con il Progetto Genoma Umano, sviluppato tra il 1990 e il 2003, e con la successiva drastica riduzione dei costi del sequenziamento. Gli scienziati poterono finalmente analizzare non soltanto il DNA dei malati, ma anche quello di grandi popolazioni sane. Nel 2014, uno studio condotto su circa 60.000 genomi mostrò che ogni individuo poteva portare numerose variazioni genetiche precedentemente associate a malattie gravi pur non presentando alcun segno evidente di quelle condizioni.

Il cambio di prospettiva è quindi radicale: invece di partire dalla malattia per cercare il gene responsabile, la ricerca può oggi partire dal gene e chiedersi perché alcune persone non sviluppino la malattia prevista.

Essere portatori significa davvero essere completamente sani?

Non necessariamente. Anche questo è un aspetto importante della nuova visione della genetica. Alcuni individui classificati come sani potrebbero infatti presentare manifestazioni estremamente lievi della malattia, talmente sottili da non essere mai state diagnosticate.

Il cardiologo e genetista Euan Ashley, citato nella fonte, ha osservato proprio questo fenomeno studiando persone portatrici di varianti associate alle cardiomiopatie ereditarie. Alcuni soggetti non avevano ricevuto una diagnosi di malattia cardiaca, ma assumevano più frequentemente farmaci per la pressione alta o l’insufficienza cardiaca e mostravano alterazioni più sottili agli esami di imaging. In altri casi erano presenti modificazioni strutturali del cuore che sarebbero rimaste invisibili senza uno screening approfondito.

La distinzione tra malato e sano, dunque, potrebbe essere molto meno netta di quanto si sia pensato. La salute non sarebbe un interruttore acceso o spento, ma uno spettro di condizioni biologiche differenti.

Quali altri geni potrebbero proteggere una persona dalla malattia?

La ricerca sta ora cercando di capire che cosa permetta ad alcune persone di rimanere relativamente protette nonostante la presenza di una variante potenzialmente dannosa. Una possibilità è che nel resto del genoma esistano altri geni capaci di compensarne gli effetti.

Il genetista di Harvard Isaac Kohane paragona questo meccanismo a un mobile da assemblare: la presenza di un componente difettoso o mancante non significa necessariamente che l’intera struttura crollerà, perché possono esistere altri elementi capaci di compensare quella debolezza. Il corpo umano dispone di sistemi biologici ridondanti, costruiti nel corso di miliardi di anni di evoluzione, e più geni possono collaborare per attenuare l’effetto di una singola variante.

Individuare questi fattori protettivi è però estremamente difficile. Significa studiare in profondità il DNA di persone che portano una variante associata alla malattia ma non ne presentano le manifestazioni attese, cercando altre differenze genetiche che possano spiegare la loro resilienza. È una strategia che ha già prodotto risultati in altri ambiti: la fonte cita il caso delle mutazioni del gene PCSK9, associate a livelli di colesterolo eccezionalmente bassi, che hanno contribuito allo sviluppo di un nuovo farmaco capace di imitare quell’effetto.

Perché questa scoperta potrebbe cambiare la medicina genetica?

Se gli scienziati riuscissero a identificare i geni che proteggono dalla perdita della vista, dalla fibrosi cistica, dalla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) o da altre malattie ereditarie, potrebbero teoricamente cercare di trasformare quei meccanismi naturali in nuove terapie. La domanda non sarebbe più soltanto quale gene provoca una determinata patologia, ma anche quali altri geni impediscono a quella stessa mutazione di produrre il suo effetto più grave.

Per Aayden e per la sua famiglia, tuttavia, la questione rimane profondamente personale. Per anni sua madre ha vissuto con il timore che un giorno il figlio potesse iniziare a perdere la vista come la sorella. Oggi la sua vista resta migliore rispetto a quella del padre e della sorella, anche se nell’ultimo periodo la sua acuità visiva è diminuita sensibilmente. Il suo caso potrebbe quindi non rappresentare una semplice eccezione, ma una preziosa opportunità per comprendere come il suo patrimonio genetico e l’ambiente abbiano contribuito a rendere più lieve la manifestazione dell’aniridia.

La vera rivoluzione della genetica potrebbe essere proprio questa: scoprire che il DNA non scrive sempre un destino inevitabile. In molti casi sembra piuttosto definire un insieme di possibilità, all’interno delle quali altri geni, meccanismi biologici e fattori ambientali possono contribuire a determinare ciò che accade. E proprio nelle persone che portano una mutazione senza sviluppare la malattia potrebbe essere nascosta una delle chiavi più interessanti per progettare le terapie del futuro.