mRNA, dalla rivoluzione dei vaccini a una nuova frontiera della medicina
La tecnologia a mRNA, diventata familiare durante la pandemia di COVID-19, sta entrando in una fase molto più ampia della sua storia. Per decenni la produzione di vaccini è stata un processo lungo, complesso e fortemente legato alle caratteristiche di ogni singolo candidato: strutture produttive, procedure e conoscenze acquisite per un vaccino non erano necessariamente trasferibili a un altro. L’esperienza maturata con i vaccini a mRNA ha però introdotto un paradigma diverso: una piattaforma programmabile nella quale, modificando l’informazione genetica trasportata, è possibile cambiare il bersaglio terapeutico senza dover riprogettare da zero l’intero sistema produttivo.
Il passaggio più recente è arrivato il 5 agosto 2026, quando la Food and Drug Administration statunitense ha approvato mFlusiva, il primo vaccino antinfluenzale stagionale basato su mRNA, sviluppato da Moderna per gli adulti dai 50 anni in su. L’autorizzazione prevede un’approvazione tradizionale per la fascia 50-64 anni e un’approvazione accelerata per gli over 65, accompagnata da ulteriori studi di conferma. Nei dati presentati alla FDA, il vaccino ha mostrato una maggiore efficacia relativa rispetto a un vaccino antinfluenzale standard; lo studio principale ha coinvolto oltre 40.000 adulti.
Il significato di questa svolta va però oltre l’influenza. L’interesse degli scienziati è rivolto soprattutto alla possibilità di utilizzare la stessa logica per costruire nuovi farmaci contro malattie molto diverse, dal trattamento di alcune patologie genetiche fino all’editing del genoma. La promessa è notevole, ma altrettanto importanti sono i limiti biologici che la ricerca deve ancora superare.
Che cos’è esattamente un farmaco a mRNA?
L’RNA messaggero, o mRNA, è una molecola che trasporta le istruzioni necessarie alle cellule per produrre una determinata proteina. La sua informazione è codificata attraverso quattro basi, indicate con le lettere A, C, G e U. Un farmaco a mRNA utilizza questa caratteristica come una sorta di sistema di programmazione biologica: invece di somministrare direttamente una proteina, fornisce alle cellule le istruzioni temporanee per produrla.
Per proteggere l’mRNA e consentirgli di raggiungere le cellule, la molecola viene generalmente inserita all’interno di nanoparticelle lipidiche (LNP), strutture microscopiche costituite da diversi lipidi, tra cui fosfolipidi e colesterolo. Queste particelle hanno dimensioni dell’ordine di circa 100 nanometri e svolgono una funzione fondamentale: proteggono l’RNA dalla degradazione e ne facilitano l’ingresso nelle cellule.
Una volta raggiunto l’interno cellulare, l’mRNA viene utilizzato dai ribosomi come modello per produrre la proteina desiderata. Nei vaccini contro il COVID-19, per esempio, l’informazione contenuta nell’mRNA induceva temporaneamente le cellule a produrre una versione innocua della proteina Spike, permettendo al sistema immunitario di riconoscerla e preparare una risposta difensiva.
Perché l’mRNA può cambiare il modo in cui si sviluppano i farmaci?
Il vantaggio più interessante è la programmabilità. Una volta sviluppata una piattaforma produttiva affidabile, cambiare il farmaco significa principalmente modificare la sequenza di DNA utilizzata come modello per produrre l’mRNA. La struttura generale del processo può invece rimanere sostanzialmente la stessa.
Questa caratteristica introduce un livello di prevedibilità difficile da ottenere con molte tecnologie tradizionali. Farmaci a mRNA prodotti attraverso procedure simili possono condividere caratteristiche relative alla distribuzione nell’organismo, all’interazione con il sistema immunitario e alla degradazione cellulare. In teoria, ciò può ridurre una parte dei rischi scientifici, dei tempi e dei costi associati allo sviluppo di nuove terapie.
Esiste però un aspetto che rappresenta contemporaneamente un vantaggio e una limitazione: l’mRNA non rimane a lungo nelle cellule. La sua durata è generalmente breve, nell’ordine di circa un giorno. Per un vaccino questo può essere ideale, perché è sufficiente una presenza temporanea delle istruzioni per avviare una risposta immunitaria destinata a durare molto più a lungo. Per altre malattie, invece, una proteina terapeutica potrebbe dover essere prodotta per settimane, mesi o anni: in questi casi l’attuale tecnologia non è ancora sufficiente.
Perché il sistema immunitario può riconoscere l’mRNA come qualcosa di estraneo?
Uno degli ostacoli più delicati riguarda proprio il sistema immunitario. Le cellule umane producono naturalmente enormi quantità di mRNA, quindi la domanda è inevitabile: perché un mRNA terapeutico dovrebbe essere percepito come estraneo?
Una parte della risposta riguarda il luogo in cui la molecola viene riconosciuta. L’mRNA introdotto dall’esterno può entrare nelle cellule attraverso gli endosomi, compartimenti cellulari che normalmente ricevono materiale proveniente dall’ambiente esterno. La presenza di RNA in questi compartimenti può rappresentare per l’organismo un segnale associato a un’infezione virale. Il risultato può essere una risposta infiammatoria indesiderata, potenzialmente responsabile di effetti collaterali.
La soluzione che ha contribuito a rendere possibile l’attuale tecnologia consiste nella modifica chimica delle basi dell’RNA. In particolare, l’uridina può essere sostituita con forme modificate come la pseudouridina e la N1-metilpseudouridina, riducendo il riconoscimento indesiderato da parte dell’immunità innata e favorendo al tempo stesso la produzione della proteina codificata. Questa scoperta è stata al centro del Premio Nobel per la Fisiologia o Medicina 2023, assegnato a Katalin Karikó e Drew Weissman.
Perché la produzione dell’mRNA è ancora una sfida?
Un secondo problema nasce durante la fabbricazione. Per produrre mRNA a partire da un modello di DNA viene utilizzato un enzima chiamato RNA polimerasi, ma il processo può generare anche molecole indesiderate di RNA a doppio filamento. Questa forma di RNA è particolarmente riconoscibile dal sistema immunitario perché può essere associata alla replicazione di alcuni virus.
Per i vaccini, una certa quantità residua di RNA a doppio filamento può persino contribuire a stimolare la risposta immunitaria desiderata. Per un farmaco destinato a uno scopo diverso, tuttavia, lo stesso fenomeno può diventare un problema: meno contaminanti significa potenzialmente meno infiammazione e maggiore tollerabilità. La purificazione su scala industriale rimane quindi uno degli aspetti tecnici cruciali per ampliare l’impiego terapeutico della piattaforma. La ricerca ha già sviluppato strategie di purificazione e nuove metodologie di produzione, ma il problema non può essere considerato definitivamente risolto.
Quali malattie potrebbero essere trattate con l’mRNA?
Il campo più promettente potrebbe essere quello delle terapie nelle quali è sufficiente una breve produzione di una proteina per ottenere un effetto biologico duraturo. È il caso, per esempio, di alcune applicazioni di editing genetico basate su CRISPR-Cas9. In questo scenario, l’mRNA può essere utilizzato per fornire temporaneamente alle cellule le istruzioni necessarie a produrre le proteine che effettuano l’editing, evitando che queste rimangano attive indefinitamente.
Un esempio particolarmente interessante riguarda l’amiloidosi ereditaria da transtiretina, una rara malattia genetica nella quale proteine anomale si accumulano in organi e tessuti. Il fegato rappresenta un bersaglio favorevole perché produce la transtiretina e costituisce anche uno degli organi più facilmente raggiungibili da numerose strategie basate su nanoparticelle lipidiche. L’obiettivo della ricerca è arrivare a interventi capaci di modificare una volta sola il gene responsabile, trasformando una somministrazione temporanea di mRNA in un effetto terapeutico potenzialmente molto più duraturo.
Cosa deve ancora cambiare perché l’mRNA diventi una vera piattaforma terapeutica?
La prossima fase della tecnologia dipenderà dalla capacità di controllare meglio durata, distribuzione e risposta immunitaria. Per alcune terapie occorrerà fare durare l’mRNA più a lungo; per altre sarà invece necessario ridurre quasi completamente la sua capacità di attivare l’immunità innata.
La ricerca sta già esplorando sequenze ottimizzate mediante algoritmi computazionali, progettate per aumentare la stabilità e migliorare la produzione della proteina. Parallelamente, gli scienziati stanno studiando nuove RNA polimerasi capaci di produrre meno sottoprodotti indesiderati. Sono progressi meno visibili al grande pubblico rispetto alla nascita di un nuovo vaccino, ma potrebbero essere decisivi per trasformare l’mRNA da tecnologia principalmente associata alla vaccinazione a piattaforma generale per la medicina molecolare.
La vera rivoluzione, dunque, potrebbe non essere rappresentata dal singolo vaccino antinfluenzale approvato negli Stati Uniti, ma dal principio che lo sostiene: una volta costruito un sistema biologico capace di consegnare istruzioni genetiche alle cellule in modo sicuro, il bersaglio può cambiare. L’mRNA non è soltanto un vaccino: è un linguaggio temporaneo con cui la medicina sta imparando a impartire istruzioni alle cellule. La sfida dei prossimi anni sarà capire quanto precisamente questo linguaggio potrà essere controllato.